Un interruptor para que el cáncer se autodestruya
Investigadores de Stanford han descubierto una nueva y extraña molécula que podría dar lugar a fármacos capaces de armar genes y hacer que los cánceres actúen contra sí mismos
Clarín.- Dentro de cada cáncer hay moléculas que estimulan un crecimiento mortal e incontrolable.
¿Y si los científicos pudieran conectar esas moléculas con otras que hicieran que las células se autodestruyeran?
¿Podrían los mismos motores de la supervivencia de un cáncer activar el programa para su destrucción?
Esta idea se le ocurrió hace unos años al Dr. Gerald Crabtree, biólogo del desarrollo de Stanford, durante un paseo por las secuoyas cercanas a su casa en las montañas de Santa Cruz.
“Corrí a casa”, dijo, entusiasmado con la idea y planeando formas de hacerla realidad.
Ahora, en un artículo publicado el 26 de julio en la revista Nature, Crabtree, fundador de Shenandoah Therapeutics, que desarrolla fármacos contra el cáncer, junto con Nathanael Gray, profesor de biología química y de sistemas en Stanford, y sus colegas informan de que han hecho lo que él imaginó en aquel paseo.
Aunque el concepto está muy lejos de ser un fármaco que pueda administrarse a pacientes con cáncer, podría ser un objetivo para los desarrolladores de fármacos en el futuro.
“Es genial”, afirma Jason Gestwicki, catedrático de Química Farmacéutica de la Universidad de California en San Francisco.
“Convierte algo que la célula cancerosa necesita para seguir viva en algo que la mata, como cambiar tu vitamina por un veneno”.
El Dr. Louis Staudt, director del Centro de Genómica del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, dijo:
“Ésta es una forma potencialmente nueva de volver al cáncer contra sí mismo”. Staudt escribió un editorial para acompañar el artículo de Crabtree.
Una vez se desarrolle más el tratamiento, añadió, “me encantaría probarlo en un ensayo clínico con nuestros pacientes que han agotado todas las demás opciones.”
En experimentos de laboratorio con células de un cáncer de la sangre, el linfoma difuso de células B grandes, los investigadores diseñaron y construyeron moléculas que enganchaban dos proteínas:
la BCL6, una proteína mutada de la que depende el cáncer para crecer y sobrevivir agresivamente, y una proteína normal de las células que activa cualquier gen al que se acerque.
La nueva construcción, una molécula con forma de mancuerna, no se parece a nada visto en la naturaleza.
BCL6, en un extremo de la mancuerna, guía a la molécula hacia los genes de muerte celular que forman parte del ADN de cada célula y se utilizan para deshacerse de las células que ya no son necesarias.
Pero cuando una persona tiene un linfoma difuso de células B grandes, BCL6 ha desactivado esos genes de muerte celular, haciendo que las células sean esencialmente inmortales.
Cuando la mancuerna, guiada por BCL6, se acerca a los genes de muerte celular, la proteína normal del extremo de la mancuerna arma esos genes de muerte.
Diferencia
A diferencia de otros procesos celulares que pueden revertirse, la activación de los genes de la muerte celular es irreversible.
El nuevo enfoque podría suponer una mejora respecto a la difícil tarea de utilizar fármacos para bloquear todas las moléculas BCL6.
Con las moléculas en forma de mancuerna, basta con recablear sólo una parte de las moléculas BCL6 para matar las células.
El concepto podría funcionar para la mitad de los cánceres, que presentan mutaciones conocidas que dan lugar a proteínas que impulsan el crecimiento, según Crabtree.
Y como el tratamiento se basa en las proteínas mutadas producidas por las células cancerosas, podría ser extremadamente específico y no afectar a las células sanas.
Crabtree explicó las dos áreas de descubrimiento que hicieron posible el trabajo.
Uno es el descubrimiento de los “genes impulsores”, varios cientos de genes que, cuando mutan, impulsan la propagación del cáncer.
El segundo es el descubrimiento de vías de muerte en las células.
Estas vías, explicó Crabtree, “se utilizan para eliminar las células que se han vuelto rebeldes por una razón u otra”, 60.000 millones de células en cada individuo cada día.
El objetivo era hacer que las vías que impulsan el crecimiento de las células cancerosas se comunicaran con las vías silenciadas que impulsan la muerte celular, algo que normalmente no harían.
Cuando la molécula híbrida llegó al ADN de las células, no sólo activó los genes de la muerte celular, sino que hizo algo más. BCL6 guió al híbrido hasta otros genes que el cáncer había silenciado.
El híbrido volvió a activar esos genes, creando un caos interno en la célula.
“La célula nunca había experimentado algo así”, afirma Staudt.
“BCL6 es el principio organizador de estas células cancerosas”, explicó.
Cuando se interrumpe totalmente su función, “la célula ha perdido su identidad y dice: ‘aquí está pasando algo muy malo. Será mejor que muera'”.
Pero el principal efecto del tratamiento experimental fue activar los genes de muerte celular, dijo Crabtree. “Ése es el efecto terapéutico”, afirmó.
El grupo probó su molécula híbrida en ratones, donde parecía segura.
Pero, señaló Staudt, “los humanos son muy diferentes a los ratones”.
El trabajo es “apasionante”, afirmó Stuart Schreiber, catedrático de química y biología química de la Universidad de Harvard y antiguo colaborador de Crabtree. Pero advirtió:
Lo que Crabtree ha creado “no es un fármaco; aún le queda mucho camino por recorrer”, afirmó.
