WIRED.- El ajolote (Ambystoma mexicanum) parece sacado de la ciencia ficción. Esta salamandra mexicana, con su aspecto perpetuamente juvenil, posee un superpoder que desafía a la biología tal como la conocemos: la capacidad de regenerar extremidades completas, partes de su corazón e incluso su médula espinal. Pero, ¿cómo sabe una extremidad amputada si debe regenerar un brazo completo desde el hombro o solo una mano desde la muñeca? Este misterio de la “identidad posicional” ha fascinado a los científicos durante décadas.
Un equipo de la Universidad Northeastern, dirigido por el profesor James Monaghan, ha descifrado una pieza clave de este rompecabezas biológico. En un estudio publicado en Nature Communications, los investigadores revelan un elegante mecanismo molecular que actúa como un sistema de coordenadas GPS para las células en regeneración. Sorprendentemente, el secreto no reside en producir más de una señal química, sino en qué tan rápido se destruye.
La superestrella de la regeneración
El laboratorio de Monaghan alberga unos 500 ajolotes cuidados por un equipo que va desde estudiantes de licenciatura hasta postdoctorantes. “Criar ajolotes implica manejar un complejo sistema acuático y tener paciencia, ya que alcanzan la madurez sexual en un año. Es un trabajo más lento que con otros organismos modelo, pero también más emocionante. En muchos experimentos, el equipo está explorando terrenos completamente nuevos”, revela el investigador, en entrevista con WIRED.
Desde hace más de dos décadas, el laboratorio del profesor Monaghan estudia al ajolote para entender cómo este animal logra regenerar órganos complejos como extremidades, médula espinal, corazón y cola. Su investigación se centra en descubrir por qué los nervios son esenciales para este proceso y qué propiedades celulares únicas permiten a los ajolotes regenerar tejidos que otros animales no pueden. Estos hallazgos podrían transformar nuestra comprensión de la regeneración y tener aplicaciones importantes en medicina regenerativa.
“Durante años hemos sabido que el ácido retinoico (AR), un derivado de la vitamina A, es una molécula crucial que le grita a las células ‘¡construye un hombro!'”, explica el profesor Monaghan. “Pero el enigma era cómo las células en el muñón de la extremidad en regeneración controlaban sus niveles con tanta precisión para saber exactamente dónde se encontraban en el eje que va del hombro a la mano”.
En esta ocasión, el equipo se centró en un grupo de células madre que se forman en la punta de la herida, conocido como blastema, que orquesta toda la regeneración. La teoría predominante era que las diferencias en la producción de AR podrían explicar por qué una amputación de hombro (proximal) regenera una extremidad completa, mientras que una de muñeca (distal) solo regenera la mano.
“Nuestra gran sorpresa fue descubrir que la clave no estaba en cuánto ácido retinoico se producía, sino en cómo se degradaba”, afirma Monaghan. El equipo descubrió que las células de la parte distal de la extremidad (la muñeca) están inundadas de una enzima llamada CYP26B1, cuya única función es destruir el AR. En cambio, las células del hombro apenas tienen esta enzima, lo que permite que el AR se acumule a niveles altos.
Esta diferencia crea un gradiente químico a lo largo de la extremidad: mucho AR en el hombro, poco en la muñeca. Es este gradiente el que informa a las células de su ubicación exacta.
En humanos, esa ventana de plasticidad celular está ausente o cerrada. “Por ello, el gran reto es entender cómo inducir en nuestras células ese estado blastémico, una estructura transitoria clave en la regeneración. Si se logra, sería posible que nuestras células volvieran a responder a señales posicionales y regenerativas, como lo hacen en el ajolote”, explica el investigador.
“Engañando” a las células para que regeneren de más
Para confirmar su hallazgo, los investigadores realizaron un experimento brillante. Amputaron patas de ajolote a la altura de la muñeca y les administraron un fármaco llamado talarozol, que inhibe la enzima CYP26B1. Al “apagar el freno”, el ácido retinoico se acumuló a niveles altísimos en un lugar donde normalmente no debería. El resultado fue espectacular: las células de la muñeca, “confundidas” por la alta concentración de AR, interpretaron que estaban en el hombro. En lugar de regenerar una mano, procedieron a regenerar una extremidad completa y duplicada.
“Fue la prueba definitiva”, dice Monaghan a WIRED. “Las células de la muñeca, ahora con altos niveles de AR, fueron esencialmente engañadas. Creyeron que estaban en el hombro y procedieron a regenerar un brazo completamente nuevo a partir de ese punto”. Esto provocó duplicaciones espectaculares de segmentos enteros de la extremidad: de una muñeca crecía un nuevo húmero, radio y cúbito, seguido de otra mano.
El gen “arquitecto”
El equipo fue un paso más allá para identificar qué genes se activaban con estos altos niveles de AR. Descubrieron un gen maestro que se activaba específicamente en las zonas proximales. “Buscamos genes que se ajustaran a ese perfil y Shox saltó a la vista”, dice Monaghan. El gen Shox (gen homeobox de estatura corta) es conocido porque sus mutaciones en humanos causan baja estatura.
“Identificamos a Shox como un manual de instrucciones crítico en este proceso”, explica Monaghan. “Es el gen que les dice a las células en desarrollo ‘construyan los huesos del brazo y el antebrazo'”.
Para confirmarlo, utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR-Cas9 para eliminar el gen Shox en embriones de ajolote. Los animales resultantes tenían extremidades peculiares: manos y dedos de tamaño normal, pero brazos y antebrazos significativamente más cortos y subdesarrollados. Esto demostró elegantemente que Shox es esencial para dar forma a las estructuras proximales, pero no a las distales, revelando que la regeneración utiliza programas genéticos distintos para cada segmento del miembro.
Este estudio no solo resuelve un viejo misterio de la biología regenerativa, sino que también proporciona un mapa de ruta molecular. Al entender cómo el ajolote lee y ejecuta sus instrucciones genéticas para la regeneración, los científicos pueden empezar a pensar en cómo, algún día, podríamos aprender a escribir nuestras propias instrucciones genéticas.
“El ajolote posee propiedades celulares que queremos entender al nivel más profundo”, apunta Monaghan. “Si bien la regeneración de una extremidad humana completa todavía está en el ámbito de la ciencia ficción, cada vez que descubrimos una pieza de este plano genético, como el papel de CYP26B1 y Shox, nos acercamos un paso más a comprender cómo orquestar la reparación de tejidos complejos en humanos”.
Para acercar esta ciencia a aplicaciones clínicas, el paso crucial es lograr inducir la formación de un blastema en humanos. “Este es el ‘santo grial’ de la biología regenerativa. Comprender los componentes mínimos que lo conforman —las señales moleculares, el entorno celular, las condiciones fisiológicas— permitiría transformar una cicatriz en un tejido regenerativo”, explica Monaghan.
En su investigación actual, aún quedan lagunas por llenar: cómo se regula el gradiente de CYP26B1, cómo se conecta el ácido retinoico con el gen shox, y qué factores posteriores determinan la formación de estructuras específicas, como el húmero o el radio.
De la cicatrización a la regeneración
Monaghan explica que los ajolotes no poseen un “gen mágico” de regeneración, sino que comparten los mismos genes fundamentales con los humanos. “La diferencia clave radica en la accesibilidad a esos genes. Mientras que una lesión en humanos activa genes que inducen cicatrización, en los ajolotes se produce una desdiferenciación celular: las células regresan a un estado similar al embrionario, donde pueden responder a señales como el ácido retinoico. Esta capacidad de volver a un ‘estado de desarrollo’ es la base de su regeneración”, explica el doctor.
Entonces, si los humanos tenemos los mismos genes, ¿por qué no podemos regenerarnos? “La diferencia es que el ajolote puede volver a acceder a ese programa [de desarrollo] después de una lesión, y los humanos no. Hemos tenido presión selectiva para cerrar y cicatrizar”, reflexiona Monaghan. “Mi sueño, y el de la comunidad, es entender cómo hacer la transición de una cicatriz a un blastema”.
Monaghan menciona que, en teoría, no sería necesario modificar el ADN humano para inducir regeneración, sino intervenir en el momento y lugar adecuados con moléculas reguladoras. Por ejemplo, las vías moleculares que indican a una célula que se encuentra en el codo del lado del meñique —y no en el pulgar— podrían reactivarse en un entorno regenerativo usando tecnologías como CRISPR. “Esta comprensión podría aplicarse en terapias con células madre. Actualmente, las células madre cultivadas en laboratorio no saben ‘dónde están’ al ser trasplantadas. Si se logra programarlas con señales posicionales precisas, podrían integrarse adecuadamente en tejidos dañados y contribuir a la regeneración estructural, como formar un húmero completo”, dice el investigador.
Tras años de trabajo, lograr comprender el papel del ácido retinoico —estudiado desde 1981— es una satisfacción profunda para James Monaghan. El científicos imagina un futuro donde un parche colocado sobre una herida pueda reactivar programas de desarrollo en células humanas, emulando el mecanismo regenerativo del ajolote. Aunque no es inmediato, cree que la ingeniería celular para inducir regeneración endógena es un objetivo ya al alcance de la ciencia.
Por último, reflexiona sobre cómo el ajolote ha tenido una segunda vida científica. “Fue un modelo dominante hace cien años, luego cayó en desuso durante décadas, y ahora ha resurgido gracias a herramientas modernas como edición génica y análisis celulares. El equipo puede estudiar cualquier gen y célula durante el proceso regenerativo. Además, el ajolote se ha convertido en un ícono cultural de ternura y rareza”.
