El tratamiento genético se centró en un tipo particular de sordera congénita y pronto se probará en niños más pequeños.
The New York Times.- Aissam Dam, un niño de 11 años, creció en un mundo de profundo silencio. Nació sordo y nunca había oído nada. Mientras vivía en una comunidad pobre de Marruecos, se expresaba con una lengua de signos que inventó y no tenía estudios.
El año pasado, después de mudarse a España, su familia lo llevó a un especialista en audición, quien le hizo una sugerencia sorprendente: Aissam podría ser elegible para un ensayo clínico utilizando terapia génica.
El 4 de octubre, Aissam fue tratada en el Hospital Infantil de Filadelfia, convirtiéndose en la primera persona en recibir terapia genética para la sordera congénita en los Estados Unidos. El objetivo era proporcionarle audición, pero los investigadores no tenían idea de si el tratamiento funcionaría o, de ser así, cuánto escucharía.
El tratamiento fue un éxito, ya que introdujo a un niño que no conocía nada del sonido en un mundo nuevo.
“No hay ningún sonido que no me guste”, dijo Aissam, con la ayuda de intérpretes, durante una entrevista la semana pasada. “Están todos bien”.
Mientras que cientos de millones de personas en el mundo viven con una pérdida auditiva definida como discapacitante, Aissam se encuentra entre aquellos cuya sordera es congénita. La suya es una forma extremadamente rara, causada por una mutación en un solo gen, la otoferlina. La sordera de Otoferlin afecta a unas 200.000 personas en todo el mundo.
El objetivo de la terapia génica es reemplazar el gen de otoferlina mutado en los oídos de los pacientes por un gen funcional.
Aunque los médicos tardarán años en inscribir a muchos más pacientes (y a los más jóvenes) para probar más la terapia, los investigadores dijeron que el éxito para pacientes como Aissam podría conducir a terapias genéticas dirigidas a otras formas de sordera congénita.
Es un estudio “innovador”, afirmó el Dr. Dylan K. Chan, otorrinolaringólogo pediátrico de la Universidad de California en San Francisco y director de su Centro de Comunicación Infantil; no participó en el juicio.
En el que participó Aissam cuenta con el apoyo de Eli Lilly y una pequeña empresa de biotecnología de su propiedad, Akouos. Los investigadores esperan eventualmente ampliar el estudio a seis centros en todo Estados Unidos.
El juicio de Aissam es uno de los cinco que están en marcha (los otros están en China y Europa) o a punto de comenzar.
Los investigadores de los cinco estudios presentarán sus datos el 3 de febrero en una reunión de la Asociación para la Investigación en Otorrinolaringología.
Los estudios, dijeron los investigadores, marcan una nueva frontera para la terapia genética que, hasta ahora, había evitado la pérdida de audición.
“Nunca ha existido una forma biológica, médica o quirúrgica de corregir los cambios biológicos subyacentes que hacen que el oído interno no funcione”, dijo el Dr. Chan.
Aunque las mutaciones de otoferlina no son la causa más común de sordera congénita, hay una razón por la que muchos investigadores comenzaron con ella. Esa forma de sordera congénita, dijo el Dr. John A. Germiller, otorrinolaringólogo que dirige el estudio CHOP, es “una fruta madura”.
El gen otoferlina mutado destruye una proteína de las células ciliadas del oído interno necesaria para transmitir el sonido al cerebro. En muchas de las otras mutaciones que causan sordera, las células ciliadas mueren durante la infancia o incluso en la etapa fetal. Pero con la sordera por otoferlina, las células ciliadas pueden sobrevivir durante años, lo que da tiempo para que el gen defectuoso sea reemplazado con terapia génica.
Existe una ventaja en utilizar la terapia génica para permitir que los niños escuchen. La mayoría de las mutaciones que afectan la audición (hay aproximadamente 150) no afectan a ninguna otra parte del cuerpo. En realidad, algunos genes son exclusivos del oído.
El oído interno es un pequeño compartimento cerrado, por lo que la terapia genética administrada allí no afectaría a las células de otras partes del cuerpo, dijo Manny Simons, director ejecutivo y cofundador de Akouos y vicepresidente senior de terapia genética de Lilly.
Pero llevar los genes a la cóclea, una cavidad en forma de espiral cerca del centro del cráneo, es un desafío. La cóclea está llena de líquido, está revestida con 3.500 células ciliadas y está revestida por una densa cúpula de hueso con una pequeña membrana redonda. El sonido desencadena una onda de líquido en la cóclea y estimula las células ciliadas para que transmitan señales al cerebro. Cada cabello responde a una frecuencia diferente, lo que permite a la persona escuchar la riqueza del sonido.
La terapia génica consiste en un virus inofensivo que transporta nuevos genes de otoferlina en dos gotas de líquido que se inyectan delicadamente a lo largo de la cóclea, entregando los genes a cada célula ciliada.
Sin embargo, a pesar de la promesa de la terapia génica con otoferlina, fue difícil encontrar a los pacientes adecuados para el ensayo.
Un problema es la idea misma de tratar la sordera.
“Existe una comunidad interna de sordos que no se considera necesario curar”, dijo el Dr. Robert C. Nutt, pediatra del desarrollo y el comportamiento en Wilmington, Carolina del Norte, que es sordo.
Algunos padres sordos, añadió, celebran cuando la prueba de audición de su bebé recién nacido indica que el bebé también es sordo y que, por lo tanto, puede ser parte de su comunidad.
Para complicar aún más la cuestión de la terapia génica está la intervención estándar para la pérdida auditiva con otoferlina: un implante coclear. El dispositivo, que utiliza electrodos para estimular los nervios auditivos en el oído interno, permite a los pacientes escuchar sonidos, especialmente aquellos necesarios para comprender el habla. Pero el implante no proporciona toda la riqueza del sonido y se dice que ayuda a oír, pero sin restaurarla por completo.
La mayoría de los bebés que nacen con sordera por otoferlina reciben implantes cocleares en la infancia y, por lo tanto, no son elegibles para el ensayo. Los implantes alteran un poco la cóclea, lo que podría dificultar la interpretación de los resultados de la terapia génica.
La Administración de Alimentos y Medicamentos, que permitió que el estudio CHOP siguiera adelante, pidió que, por razones de seguridad, los investigadores comenzaran con niños mayores, no con bebés, y trataran sólo un oído.
El desafío para el estudio estadounidense fue encontrar niños mayores cuyos padres estuvieran de acuerdo con el estudio, que tuvieran sordera por otoferlina y que no tuvieran implantes cocleares.
Aissam nunca tuvo implantes cocleares. Nunca recibió educación en Marruecos que le ayudara a desarrollar sus habilidades comunicativas. Pero hace tres años, cuando tenía 8 años, su padre, Youssef Dam, un trabajador de la construcción, consiguió un trabajo en Barcelona, España. Por primera vez, Aissam fue a la escuela, matriculándose en una escuela para sordos, donde aprendió Lengua de Signos Española. Poco después, su familia se enteró del ensayo de terapia génica.
Cuando se consideró que Aissam era elegible para ser el paciente número uno, Lilly y Akouos pagaron para que él y su padre vivieran en Filadelfia durante cuatro meses, mientras que Aissam recibía terapia genética y pruebas de audición de seguimiento.
Nadie sabía si las células nerviosas que se comunican con las células ciliadas de la cóclea seguirían intactas y funcionales en alguien que había sido sordo durante 11 años, dijo el Dr. Simons de Lilly.
Ni siquiera estaba claro qué dosis de los nuevos genes administrar. Todo lo que los investigadores tuvieron que hacer fueron estudios con ratones. “Estábamos volando a ciegas”, dijo el Dr. Germiller.
Los resultados de Aissam, dijeron sus médicos, fueron notables. En una entrevista en CHOP, su padre dijo a través de un intérprete (habla un idioma norteafricano de la familia amazigh, comúnmente conocido como bereber) que Aissam escuchaba ruidos de tráfico pocos días después del tratamiento. Cuando Aissam se sometió a una prueba de audición dos meses después, su audición en el oído tratado era casi normal.
Pero no importa qué tan bien funcione la terapia genética, los investigadores reconocen que es posible que Aissam nunca pueda entender o hablar un idioma, dijo el Dr. Germiller. El cerebro tiene una ventana estrecha para aprender a hablar a partir de los 2 o 3 años, explicó. Después de los 5 años, la ventana para aprender el lenguaje hablado se cierra permanentemente.
La audición todavía puede ayudar a los pacientes incluso si nunca aprenden a hablar, anotó. Pueden oír el tráfico o saber cuándo alguien está intentando comunicarse. La capacidad de oír también puede ayudar con la lectura de los labios.
Ahora que la terapia genética ha demostrado ser segura para Aissam y para otro niño en Taiwán tratado dos meses después que él, los investigadores del hospital de Filadelfia pueden pasar a los niños más pequeños. Tienen dos en fila, un niño de 3 años de Miami y una niña de 3 años de San Francisco, a quienes les colocaron implantes cocleares en un solo oído, para que el otro pudiera ser tratado con terapia génica.
Si se demuestra que el ensayo de Lilly sobre la terapia génica con otoferlina es eficaz y seguro, “habrá mucho interés en otros genes” que causan sordera, dijo la Dra. Margaret A. Kenna, otorrinolaringóloga del Boston Children’s Hospital y profesora de otorrinolaringología. en la Escuela de Medicina de Harvard.
El Dr. Kenna, investigador del ensayo de Lilly, añadió: “Ha tardado mucho en llegar”.
“Durante décadas la gente ha estado preguntando: ‘¿Cuándo va a funcionar esto?’”, dijo el Dr. Kenna. “No pensé que la terapia génica comenzaría durante mi vida como practicante. Pero aquí está”.
De los otros estudios, dos se realizan en China, donde los investigadores están tratando a niños más pequeños y en ambos oídos. Los resultados de uno de ellos, apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y Shanghai Refreshgene Therapeutics, se publicarán el miércoles en la revista The Lancet. El otro cuenta con el apoyo de Otovia Therapeutics y varios programas en China.
Un tercer estudio está patrocinado por Regeneron y Decibel Therapeutics. Hasta ahora, investigadores europeos han tratado a un niño menor de dos años y en un oído. Se espera que este mes comience otro estudio de Sensorion .
En una reciente mañana gélida, Aissam se sentó en una sala de conferencias de CHOP y, con la ayuda de tres traductores, respondió pacientemente preguntas sobre su notable experiencia. Es un niño solemne, de cara redonda y grandes ojos marrones. Había un intérprete para su padre y el equipo de lenguaje de señas tenía un intérprete sordo certificado (una persona sorda traducía sus señas al lenguaje de señas estadounidense) y un intérprete que conocía el lenguaje de señas estadounidense y hablaba sus palabras.
Su sistema funcionó hasta cierto punto, pero robó la espontaneidad de la conversación y obligó a Aissam a responder con oraciones o frases cortas, minimizando la expresión de su personalidad.
Pero Aissam logró transmitir la maravilla de escuchar.
Al principio los ruidos y las voces lo asustaban, dijo. Pero luego, cuando el mundo del sonido se abrió, empezó a disfrutar de cada sonido que escuchaba: ascensores, voces, el sonido de las tijeras cortándole el pelo en una barbería.
Y había música, que escuchó por primera vez un día mientras le cortaban el pelo.
Cuando se le preguntó si había algún sonido que le gustara especialmente, Aissam no dudó.
“Gente”, firmó.
