Los órganos para trasplantes escasean a nivel mundial. ¿Podría el cultivo de órganos con células humanas en cerdos disminuir los tiempos de espera para los pacientes?
WIRED.- Por primera vez, investigadores chinos utilizaron cerdos para cultivar riñones en fase inicial, compuestos en su mayor parte por células humanas. El avance supone un paso más hacia la producción de órganos en animales que algún día se trasplantarían a las personas.
Más de 100,000 personas en Estados Unidos están en la lista nacional de espera para trasplantes, mientras 17 personas en todo el país mueren cada día esperando el órgano de un donante, según la Red de Obtención y Trasplante de Órganos. Los riñones son los más demandados, con casi 89,000 estadounidenses que necesitaban uno en septiembre.
“La capacidad de generar órganos humanos en cerdos tendría un impacto significativo en la reducción del número de pacientes en lista de espera, en Estados Unidos y en todo el mundo”, afirma Mary Garry, profesora de Medicina de la Universidad de Minnesota, quien estudia el quimerismo o los organismos quiméricos (aquellos que contienen células de distintas especies), pero que no participó en la investigación. El equipo de Garry demostró en 2020 y 2021, como se publicó en Nature, que era posible cultivar vasos sanguíneos y músculo esquelético humanizados en estos animales.
El primer cultivo de un riñón humano dentro de un cerdo
Los intentos de hacer organismos quiméricos animales en el laboratorio empezaron décadas antes. En 1984, investigadores del Instituto de Fisiología Animal de Cambridge (Reino Unido) informaron que habían creado quimeras de cabra y oveja mezclando embriones de las dos especies. En fechas más recientes, en 2019 se filtró la noticia de que unos científicos habían fabricado los primeros embriones que eran en parte humanos y en parte monos, aunque posteriormente los destruyeron; el trabajo se publicó finalmente en 2021. Dirigido por Juan Carlos Izpisúa Belmonte, entonces profesor del Instituto Salk de Estudios Biológicos de California, el equipo llevó a cabo sus experimentos en China, donde aseguraron que los embriones de mono eran más económicos y fáciles de obtener.
En el estudio actual, un equipo dirigido por científicos de los Institutos de Biomedicina y Salud de Guangzhou (China) inyectó más de 1,800 embriones de cerdo con células madre humanas y después los transfirieron al útero de 13 cerdos hembra. Dejaron que los embriones quiméricos crecieran hasta los 28 días; luego interrumpieron las gestaciones para extraer y examinar los embriones. Obtuvieron cinco, que presentaban riñones que se desarrollaban con normalidad y contenían hasta un 65% de células humanas. La investigación se publicó el 7 de septiembre en la revista Cell Stem Cell. Los autores del estudio no respondieron a la solicitud de una entrevista para WIRED.
“Es sorprendente ver que alrededor del 60% del riñón primigenio de cerdo contenía células humanas”, indica Jun Wu, biólogo de células madre del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, quien no participó en el nuevo estudio. Wu, Belmonte y sus colegas fueron los primeros en cultivar embriones con tejidos mixtos humanos y porcinos, una hazaña que publicaron en un estudio de 2017 en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE UU. En ese trabajo, Wu y su equipo también describieron el cultivo de páncreas, corazón y ojos de rata en un ratón en desarrollo.
Sin embargo, la integración de células de cerdos y humanos ha resultado más difícil que la combinación de células de ratas y ratones, que son parientes genéticos mucho más cercanos. Las células porcinas tienden a sobrepasar a las humanas cuando se trasplantan a tejido animal, lo que hace que las células humanas mueran rápidamente. Como resultado, la contribución de las células humanas en los embriones quiméricos que produjo el grupo de Wu fue baja. Este estudio, opina, constituye un gran avance.
Las dificultades biológicas del cultivo de órganos en animales
El cultivo de un órgano humanizado dentro de un animal plantea otro reto: los órganos necesitan espacio para desarrollarse, y si ya existe uno previamente, es difícil cultivar una nueva versión. “No hay sitio para ello”, destaca Paul Knoepfler, biólogo de células madre de la Universidad de California en Davis, quien no intervino en el estudio actual. “Así que lo que estos investigadores trataron de hacer fue crear espacio para que un órgano humano creciera dentro de un animal”.
Para ello, los investigadores utilizaron la herramienta de edición genética Crispr para eliminar dos genes de los embriones de cerdo necesarios para el desarrollo renal. Esto impidió que los embriones formaran riñones de cerdo y generó un “nicho”, o un microentorno, donde los riñones humanizados pudieron enraizar en su lugar.
A continuación, convirtieron un lote de células humanas normales en células madre pluripotentes, que tienen la capacidad de transformarse en cualquier tipo de célula del cuerpo. En ellas, aumentaron la expresión de dos genes, para evitar que murieran, y mejorar sus posibilidades de integrarse con las células porcinas. Los embriones quiméricos se fabricaron inyectando las células madre humanas en los embriones porcinos. Antes de transferirlos al útero de los cerdos, los investigadores administraron a los embriones un coctel especial de nutrientes para ayudar a que tanto las células humanas como las porcinas se mantuvieran vivas, ya que suelen tener necesidades diferentes.
Cuando se extrajeron los embriones, los riñones habían formado estructuras típicas de esa fase del desarrollo: los conductos delgados necesarios para eliminar los desechos y los brotes de células que más tarde se convierten en conductos que conectan el riñón con la vejiga. Pero como los embarazos se interrumpieron antes de tiempo, se desconoce si los riñones habrían seguido desarrollándose normalmente y se habrían convertido en órganos funcionales que servirían para trasplantes.
Knoepfler considera que los resultados son emocionantes, pero expresó su preocupación por los dos genes que los investigadores editaron para que las células humanas tuvieran más probabilidades de sobrevivir cuando se trasplantaran: MYCN y BCL2. Cuando estos genes se expresan en exceso, pueden causar cáncer. Afirma que habría que realizar pruebas exhaustivas con animales para determinar si los órganos cultivados a partir de estas ediciones provocarían cáncer si se trasplantaran en humanos.
Por ahora, los científicos están aún muy lejos de cultivar un órgano totalmente humano dentro de un cerdo. “Los humanos divergieron de los cerdos hace unos 80 millones de años, por lo que cultivar células humanas en un embrión de este animal es una tarea significativa y, por el momento, ineficaz”, resalta Garry.
Entonces, ¿por qué elegir a los cerdos, si difieren tanto de los humanos? Los científicos creen que serían animales donantes ideales para las personas por la similitud de las anatomías y el tamaño de sus órganos. Y en la actualidad, los centros de trasplantes no dan abasto con la demanda de órganos. El tiempo promedio de espera para un trasplante de riñón es de tres a cinco años en la mayoría de los centros de Estados Unidos, pero llega a ser más largo en algunas partes del país.
No obstante, los órganos de cerdo no pueden transferirse así sin más a los receptores humanos. El tejido porcino es rápidamente rechazado por el sistema inmunitario humano y los cerdos también albergan virus innatos que se contagiarían a los pacientes de trasplantes.
Para evitar estas situaciones, investigadores de otros lugares están intentando diseñar cerdos genéticamente para que sus órganos no sean rechazados si se trasplantan a personas. En enero de 2022, David Bennett se convirtió en la primera persona en recibir un corazón de cerdo manipulado genéticamente. Sobrevivió dos meses con el órgano antes de morir de insuficiencia cardiaca. Los investigadores experimentan actualmente con riñones de cerdo modificados genéticamente en donantes con muerte cerebral.
Otros grupos están intentando cultivar órganos humanos a partir de células madre en el laboratorio. Hasta ahora, los científicos solo han podido producir pequeñas bolas de tejido del tamaño de un guisante. Conocidas como organoides, estas masas tridimensionales tienen algunas de las mismas células y estructuras que los órganos que pretenden imitar, pero distan mucho de ser reales.
Pero aunque los científicos consigan cultivar órganos completamente humanizados dentro de cerdos, no hay garantía de que sean compatibles con el sistema inmunitario humano. “Incluso si se obtuviera un 90% de células humanas y un 10% de células porcinas, es muy probable que el receptor tuviera que permanecer bajo inmunosupresión del mismo modo que un receptor típico de trasplante de órganos”, subraya Knoepfler.
Y esa es la gran cuestión a la que se enfrenta cualquier técnica que pretenda generar órganos de trasplante para los pacientes: “¿aceptará el receptor un órgano, independientemente de cómo lo fabriques?”, se pregunta Knoepfler.
